二零零五年，随着当代爱情剧《滴血翡翠》的播出，薛皓文正式开启了其演艺生涯，由此步入公众视野。次年，他迎来了个人首部主演的电影作品，在剧情片《十日天堂》中与蓝正龙、秦岚合作，生动塑造了率真又颇具喜感的小六一角，该片于中国内地上映；此后不久，他与刘烨、沈佳妮联袂出演的都市爱情剧《向天真的女生投降》也与观众见面；同年，薛皓文还首次尝试了古装题材，参演了由唐国强、陈好等主演的古装剧《大敦煌》，进一步拓宽了戏路。二零零七年，他搭档唐嫣主演的爱情片《离别也是爱》在内地上映，片中他饰演执着追寻音乐理想的年轻人陈东，这一角色为他赢得了第十四届北京大学生电影节最佳新人奖的提名肯定；随后，他参演的古装剧《卧薪尝胆》播出；同年，其主演的都市情感剧《你是苹果我是梨》在中央电视台电视剧频道播出，他在剧中成功演绎了充满活力且对事业热情执着的剧作家黄超。二零零八年，薛皓文与秦俊杰、柏栩栩等人合作出演的漫改青春励志剧《网球王子》登陆东方卫视。 二零零九年，他参与了周一围、徐梵溪等主演的农村剧《八百里洞庭我的家》，该剧在湖南卫视播出；同年，他还参演了系列作品《网球王子》的第二部《加油！网球王子》。二零一三年，薛皓文与刘佩琦、颜丹晨等合作主演的抗战剧《暗渡》于湖南经视播出，他饰演的角色老五是一位外表刚毅、内心却复杂纠结的铁血军人；同年，其主演的另一部抗战剧《生死兄弟之钢魂》也与观众见面，他在剧中扮演了英勇果敢的解放军六营营长陆云喜。二零一四年，他与刘烨、赵文卓等共同主演的悬疑推理片《全城通缉》在内地上映，他在片中饰演警察杨勇；此后，他参演的当代都市剧《温暖的日子》也相继播出。 二零一五年，薛皓文搭档张丰毅、沈培艺等主演了抗战剧《国家记忆》，饰演段家二公子段安国；同年，他主演的另一部抗战剧《第一伞兵队》在央视八套播出，他成功塑造了高傲自负的王牌飞行员骆云深这一形象。二零一七年，他携手马丽、艾伦、沈腾主演的喜剧片《羞羞的铁拳》在内地上映，片中他饰演霸道腹黑的拳王吴良，该片最终取得了二十二点一三亿的票房佳绩；随后，他参演的红色青春史诗大剧《秋收起义》在湖南卫视播出；同年，薛皓文还受邀出席了花椒之夜活动。二零一九年，他与郭晓东、徐悦等合作主演的都市刑侦剧《天下无诈》在北京卫视播出，他饰演身手矫健、办案高效的反电诈十支队队员涂门；紧接着，其主演的刑侦缉毒剧《善始善终》在爱奇艺视频上线，他在剧中挑战了心狠手辣的大毒枭兼地头蛇顾涛一角；同年，他与刘烨、马伊琍等共同主演的都市创业剧《在远方》登陆浙江卫视与东方卫视；此外，他参演的都市探险剧《黄金瞳》以及仙侠剧《宸汐缘》也于同年陆续播出。 二零二零年，薛皓文与李东学、于越合作主演的献礼剧《奋进的旋律》在央视一套播出，他饰演内向执着、外表沉静却骨子里叛逆的学霸李滨；随后，其参演的检察法治剧《巡回检察组》在湖南卫视首播；同年，他主演的文化探秘剧《昆仑·丝路宝藏》也正式开机拍摄。二零二一年，其主演的抗战剧《代号·山豹》开播，他在剧中饰演了帮助共产党员的忠义土匪姚三合；同年，他主演的谍战悬疑片《堡垒》也宣布开机。二零二二年，薛皓文与朱亚文、万茜联袂主演的都市剧《简言的夏冬》播出。二零二三年十一月二十四日，他参演的电影《靠近我一点》上映。进入二零二四年，其演艺活动依然活跃：三月十一日，参演的电视剧《江河之上》播出；三月二十二日，参演的电影《堡垒》上映；而在更早的二月二十一日，参演的电视剧《猎冰》也已播出；六月十九日，另一部参演的电视剧《时光代理人》与观众见面。展望未来，根据已公布的计划，薛皓文参演的电视剧《岁月有情时》预计将于二零二六年二月二十日播出。
薛皓文以其洒脱率真的个性、热情无畏的态度以及举止间自然流露的沉稳雅致，充分展现出一位现代绅士的独特魅力。他对待工作极为认真敬业，始终秉持着严格的自我要求。在一组充满活力的照片中，他热情洋溢的笑容与整齐利落的装束相得益彰，生动诠释了西部牛仔那种无畏冒险、自由率真的精神内核；而在另一组造型中，他通过得体着装凸显出优越的身材线条，将绅士风格的优雅与力量感演绎得恰到好处。作为一名演员，薛皓文格外注重对角色的深入刻画，总会投入大量时间对人物进行细致研究和反复打磨。在检察法治剧《巡回检察组》中，他身穿笔挺警服，身姿挺拔，在审讯场景里能以强大的气场震慑对方，然而面对冯森、边国立等角色时，他的气场又会微妙地收敛下来，这种细腻的行为举止与情绪呈现，让观众真切相信他就是那位真实的派出所所长；在抗战剧《暗渡》的拍摄过程中，他将民族大义与兄弟情谊承载于一身，每一个眼神和动作都饱含深意，令人回味无穷。薛皓文勇于挑战各类创新题材与多元演艺领域，始终致力于深入每个角色的内心世界，从而塑造出一个个独具特色、不可替代的人物形象。他秉持着专注严谨的工作态度，即便在时尚领域也逐步确立了个人鲜明的风格定位。对于人生与事业，他始终抱有清晰而坚定的规划。在喜剧片《羞羞的铁拳》中，他将拳王吴良亦狠亦萌的双重特质刻画得层次分明，深入人心。而在刑侦剧《善始善终》里，他则打破了观众对传统冷酷大佬的固有认知，赋予角色更为复杂的内心维度。从刑侦剧《天下无诈》中坚毅果敢的反电诈队员，到仙侠剧《宸汐缘》里飘逸出尘的仙族角色，薛皓文不断拓宽戏路，成功塑造了众多截然不同的形象，持续向观众展现着他作为演员的多变魅力与独特风格。