一九九八年，她首次登上大银幕，在陈军执导的情感励志电影《不能没有你》中亮相，与王峥、周婷婷共同完成了此次合作。二零零五年，自学校毕业后的她，接拍了首部电视剧作品，那是由周晓文执导，范冰冰与赵文瑄领衔主演的古装宫廷剧《大唐芙蓉园》。此后不久，她又与刘涛、吴晓敏、王姬等演员一同出演了都市情感剧《下一站是幸福》，并在剧中饰演了名为露茜的角色。二零零六年，她在陈宝国与鲍国安主演的大型古装历史剧《越王勾践》中，成功塑造了卫姬这一形象。同年，她还参与了首部揭露抗战时期侵华日军使用生化武器罪行的电视剧《永远的铭记》的拍摄，与马伊琍、蓝正龙共同主演，并挑战了反派角色伊香美子。也是在这一年，她与朱铁、车晓合作，主演了刑侦反腐题材剧集《红罂粟2》，饰演了韩露一角。二零零七年，她与马跃联袂主演了缉毒题材电视剧《生死英雄》，担纲女主角施雨。此外，她还客串出演了由郭德纲自编自导自演的电视剧《窦天宝传奇》，在剧中扮演了小白蛇。随后，她又加入了由寇世勋、曹曦文主演的生活剧《秋去秋来》的演出，饰演了角色飞飞。二零零八年，她参演了由吴秀波与唐于鸿主演的谍战剧《剑谍》，在剧中化身为女特工向非艳。二零一零年，她出演了由黄觉和颜丹晨领衔主演的年代动作悬疑剧《黑色名单》。同时，在陈浩民与蓝燕主演的纪传体古装神话剧《天地姻缘七仙女》中，她饰演了雍容华贵的王母娘娘。同年，她还参与了由于正改编，张庭与李小璐主演的历史宫廷悬疑魔幻剧《唐宫美人天下》的拍摄。尤其值得一提的是，她在郑晓龙执导，孙俪、蔡少芬主演的古装清宫斗争剧《甄嬛传》中，因成功演绎了“欣贵人”郭盈风这一角色，从而获得了广大观众的熟知与认可。二零一一年，她与郭涛、温兆伦合作，主演了抗战传奇剧《节振国传奇》。在唐嫣与陈键锋主演的民国传奇情感剧《乱世佳人》中，她饰演了晴如。之后，她又出演了一部古装武侠剧《南少林荡倭英豪》。二零一二年，她在刑侦爱情剧《天亮请睁眼》中饰演了庄艳丽。同年，她与陈冠霖主演了传奇谍战剧《代号九耳犬》，扮演武藤杏子，并凭借此剧在二零一四年广西地区观众票选活动中，荣获“最受观众欢迎女主角”奖项。二零一三年，她在佟丽娅与文梦洋主演的都市爱情轻喜剧《80婚约》中，饰演了赵静。此外，在曾黎与田征主演的都市情感剧《妻子不设防》中，她扮演了徐妮。二零一五年十月三十日，她参演的灵异悬疑恐怖剧《灵魂摆渡2》于爱奇艺平台首播，她在其中的《君再来》单元故事里，饰演了舞女大雪。二零一六年，她参演了一部古装传奇剧《大清江山之龙胆花》；同年三月，她与北京二十一世纪威客传媒正式签约；此外，她还在另一部古装权谋剧《锦绣未央》中，饰演了端庄大气的皇后一角。二零一七年一月二日，她参演的古装武侠言情剧《孤芳不自赏》在湖南卫视播出；同年，她还出演了由丁黑执导的年代情感剧《那年花开月正圆》，在剧中饰演了重要反派角色三婶。二零二零年二月二十一日，她参演的都市剧《安家》正式播出。二零二一年二月十八日，她参演的都市情感剧《甜蜜》与观众见面。二零二四年四月二日，她主演的民国动作电影《蝶影救赎》上线播映；同年六月二日，她出演的古装爱情剧《墨雨云间》也如期播出。二零二五年一月十一日，她参加了节目《甄嬛爱不停——甄嬛传小主节晚会》，并在其中表演了《你要跳舞吗》；同年八月六日，她出演的另一部古装爱情剧《锦月如歌》播出；十一月五日，她参演的短剧《叙梦入局》也与观众见面。
2016年7月7日，演员万美汐受邀参与一直播平台举办的公益活动。此次活动旨在响应当时备受关注的“爱心一碗饭”公益主题，她通过直播形式与广大网友进行互动，不仅现场演示了牛油果沙拉的制作过程，分享了健康饮食的心得，同时也借此机会阐述了自己的生活理念与积极向上的价值观。整场直播在轻松融洽的氛围中进行，既传递了公益爱心，也拉近了与观众的距离。
万美汐拥有一张冷艳而魅惑的面容，这种独特的气质常常让初次接触她的人感到一种无形的距离。然而，在现实生活里，熟悉她的人都知道，万美汐其实是圈内公认的“爷们儿”性格。她为人处世坦荡直接，从不畏惧表达真实的想法，在感情上也敢爱敢恨、率性而为。正是这种毫不矫饰的直脾气，让她在朋友和同行中赢得了广泛的信任与喜爱，积累了深厚而真诚的好人缘。